在本品处方工艺开发前期，项目组对参比制剂进行全面的逆向研究。例如缓释机理剖析，通过扫描电镜研究原料药粒径范围、多批次制剂体外释放行为等。参比制剂是一种双相缓控释制剂，即盐酸二甲双胍与控制药物释放的聚合物结合形成“内相”，然后将其作为离散的颗粒分散到第二聚合物的“外相”中。根据参比制剂的产品特性，项目组设计仿制制剂处方工艺，并以参比制剂质量特征为基础，通过对仿制制剂处方、工艺参数的优化后进一步完善仿制制剂质量，也确定本品处方和工艺合理性和耐用性。在小试研究充分的基础上进行了处方工艺放大研究，使中试交接一次性通过，所得自研制剂与参比制剂的相关质量特性一致，顺利通过生物等效性试验。另外，针对近年来FDA和EMA对二甲双胍中可能的致癌物N-亚硝基二甲胺（NDMA）异常关注，我司参照《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（试行）》，结合盐酸二甲双胍原料药工艺、降解途径、污染引入等途径，充分评估药品（原料药和制剂）中亚硝胺类杂质引入的风险，采用华威集团先进的LC-MS/MS设备进行详实的方法学验证工作，对自研制剂的亚硝胺类杂质制定严谨的质量控制标准，最终顺利通过仿制药质量和疗效一致性评价。